Можно продолжить этот перечень – правда, придется вести подсчет на пальцах уже другой руки. В этой второй мини-группе окажутся такие субстанции, как кетамин и ибогаин. Они достаточно загадочны – исследователи изучают их десятилетиями.
А теперь давайте представим, что психоделиков сотни и тысячи. ПАВ похожи на конструкторы LEGO, детали которых можно переставлять бесконечным множеством способов. Химики только начали открывать молекулярные формы психоделиков. В 1960-х годах биохимик Александр Шульгин, который представил миру МДМА, изобрел около 200 психоделиков. В 1970 году президент Ричард Никсон объявил психоделики вне закона, и работа по синтезу новых ПАВ ушла в подполье.
Спусти почти десятилетия исследования в области ПАВ вновь стали легальными. Последние открытия в этой области обнажили линию разлома – поле психоделических исследований оказалось поделено на две части.
Возник вопрос: можно ли изменять молекулярную структуру психоделических веществ таким образом, чтобы они сохраняли терапевтические преимущества, но не давали эффекта, известного как «трип»? И нужно ли это делать? Для некоторых потребителей главное – это трип, поток необычных и глубоких переживаний.
Многие исследователи считают, что осознание реальности, которое люди получают в ходе трипа, дает долгосрочные положительные результаты, которые варьируются от личного значимого опыта до лечения таких состояний, как депрессия и зависимость.
Однако есть люди, для которых трип является препятствием в лечении. Не каждый хочет, чтобы его сознание на какое-то время перестраивалось непривычным и подчас пугающим образом.
Есть еще один фактор – трип как часть нынешней модели терапии требует много времени и денег. По оценке одного психиатра, в Австралии, которая первой в мире легализовала назначенную врачом психоделическую терапию (период лечения длится несколько дней), совокупная стоимость лекарств и работы терапевта составляет от $10 000.
В Орегоне, первом штате США, где психоделиками могут лечиться лицензированные граждане старше 21 года, один (!) сеанс терапии обойдется вам в $2800.
В 2020 году группа ученых во главе с соучредителем американской биотехнологической компании Delix химиком Дэвидом Олсоном опубликовала данные исследования, которые предполагают, что психоделики без трипа возможны. В отчете рассказывается о модифицированном ибогаине — психоактивном веществе с диссоциативными свойствами, которое применяют для лечения зависимости. Ибогаин содержится в растениях семейства Кутровые (Apocynaceae). Самое известное ибогаиносодержащее растение — ибога (Tabernanthe iboga). Его корни используются в африканском религиозном культе бвити в ритуальных целях.
Исследователи получили форму ибогаина, которая не искажает сознание, но оказывает терапевтический эффект – по крайней мере, на мышей. За последние три года были получены данные других аналогичных исследований, свидетельствующие, что модифицированные психоделики, включая ЛСД, могут сохранять терапевтические эффекты, но не вызывать трип. Однако, опять же, эти данные были получены в ходе опытов с мышами.
В июне этого года компания Delix Therapeutics, которая разрабатывает новые терапевтические средства для лечения заболеваний центральной нервной системы (депрессии и посттравматического стрессового расстройства), объявила об успешном первом раунде I фазы клинических испытаний DLX-001, «негаллюциногенной» версии МДМА. Пока испытания велись только на мышах.
Если результат будет воспроизведен на людях, последствия могут оказаться поистине революционными. Без составляющей трипа эти вещества будут безопасными и терапевтически эффективными для домашнего приема. Отпадет необходимость в нескольких сеансах, персонале и расходах на него.
Однако, говорят специалисты в этой области, даже если такие препараты окажутся эффективными в лечении депрессии, тревоги или зависимости, исчезнет главная составляющая, которая и позволяет радикально изменять жизнь потребителя.
Зачем тебе психоделик без трипа?
Разговоры о «психоделическом ренессансе» могут привести к неверному представлению о реальном положении дел. Согласно недавнему опросу YouGov, 68% американцев никогда не пробовали психоделики. Опрос пользователей психиатрических служб показал, что 20% населения по-прежнему считают психоделики небезопасными даже под медицинским наблюдением. Люди объясняют страх перед психоделиками побочными эффектами, отсутствием знаний и нелегальным статусом этих веществ.
Тем не менее, подавляющее большинство клинических психоделических трипов носит позитивный характер. Пользователи постоянно называют такие трипы одними из самых значимых переживаний в своей жизни, наравне с рождением первенца. Перечень перспективных терапевтических сценариев использования психоделиков растет. Бэд-трипы и негативные побочные эффекты встречаются редко.
Кроме людей, для которых трип по тем или иным причинам рискован, и людей, которые в принципе не хотят трипа, есть многие, кому могут быть полезны разные варианты лечения. Если ученые сумеют удалить из психоделиков психоделическую компоненту, сохранив при этом некоторые терапевтические преимущества, пациенты смогут принимать эти препараты дома, тратя гораздо меньше времени и денег, по сравнению с нынешней психоделической терапией. В 2020 году к психиатрам обратились 50 млн американцев. Спектр вариантов лечения этих людей существенно расширится.
Как правильно называть «непсиходелические» писходелики?
Одна из проблем в разработке этих новых веществ носит семантический характер: если ученые сумеют удалить из ПАВ элемент трипа, то, что останется, не будет психоделиком. Поиск названия для этих новых соединений не предполагает простых вариантов и оставляет простор для путаницы.
Химик Дэвид Олсон ввел в оборот термин «психопластоген». Он обозначает класс препаратов, которые могут быстро повышать нейропластичность после однократного приема. (Нейропластичность – способность человеческого мозга изменяться под действием опыта, а также восстанавливать утраченные связи после повреждения или в качестве ответа на внешние воздействия.)
Это свойство отличает «психопластогены» от препаратов против депрессии, таких как Прозак, которые повышают нейропластичность только при длительном приеме. С другой стороны, под определение «психопластоген» подпадают как новые вещества без трипа, так и их «предки» – классические психоделики.
Для обозначения психоделиков без трипа также используют громоздкий термин «негаллюциногенный психопластоген», который едва ли выйдет за пределы научных кругов. Есть люди, которые называют эти соединения «психоделиками второго поколения» или «негаллюциногенными психоделиками», что уже просто противоречит самому значению слова «психоделик».
Этимологически слово «психоделический» восходит к древнегреческим словам «психе» (душа, дух, дыхание, разум) и «делос» (ясный, очевидный). Иначе говоря, психоделик – это вещество, которое «проявляет разум». Здесь прослеживается прямая связь с тем, что ученые сегодня называют «острыми субъективными переживаниями». Психиатр Хамфри Осмонд название «психоделик» в процессе общения с философом и писателем Олдосом Хаксли в 1950-х годах, написав: «Дабы измерить глубины ада или воспарить в ангельские выси, просто прими щепотку психоделика».
Негаллюциногенный психоделик, который субъективно не производит никаких необычных эффектов, – это оксюморон. Похоже, что сейчас для описания категории психоделиков без трипа начинает приживаться термин «нейропластоген». Можно было бы проявить фантазию в стиле Хаксли и Осмонда, и придумать более адекватный термин, но на безрыбье и рак рыба.
Как ученые сумели исключить из психоделиков трип (у мышей)?
Природа переживаний, известных как «трип», по-прежнему окутана множеством загадок. Однако известно, что классические психоделики — псилоцибиновые грибы, ДМТ, ЛСД и мескалин —связываются с одним и тем же рецептором серотонина 2А. Считается, что такое связывание – один из главных механизмов, лежащих в основе изменений активности ключевых нейронных цепочек мозга, отвечающих за изменение восприятия реальности (трип).
В 2022 году группа биохимиков из Шанхайского института биохимии и клеточной биологии опубликовала отчет о своей работе, направленной на реализацию безтриповой терапии. В своих наблюдениях учеыне не остановились на том, с каким рецептором связывается вещество, а изучили, как молекулы вписываются в кривизну рецептора. Они вписываются не идеально плотно, и с помощью рентгеновской кристаллографии исследователи смогли увидеть, где находятся точки контакта.
Пропуская рентгеновские лучи через кристаллизованную копию соединения и основываясь на том, как лучи извиваются и поворачиваются в кристалле, можно определить, как в нем расположены все атомы, создав своего рода карту атома. Соавтор публикации Шэн Ван впервые использовал этот метод в исследовании 2017 года, чтобы увидеть, как ЛСД вписывается в рецептор серотонина 2B, и обнаружил, что диэтиламид d-лизергиновой кислоты встраивается в полость, известную как ортостерический связывающий карман (OBP).
В публикации 2022 года Ван и его коллеги рассказали, что сумели создать шесть новых кристаллических копий лекарств, на этот раз связанных с рецептором 2A. Они обнаружили, что наряду с OBP некоторые (но не все) соединения также встраиваются в соседнюю полость – расширенный связывающий карман (EBP).
Затем они вводили мышам каждый из препаратов. У мышей подергивание головы ученые считали признаком трипа. Увеличение периода времени, в течение которого мыши пытаются удержаться на плаву в цилиндре с водой, прежде чем тонут, служит признаком антидепрессивного эффекта (это так называемый тест на принудительное плавание, и ученые должные прекратить ставить подобные жестокие эксперименты).
Ван и его коллеги выяснили, что препараты, которые встраиваются и в EBP, наряду с OBP, вызывают галлюцинации, в то время как препараты, встраиваемые только в OBP, оказывают лишь антидепрессивное действие.
Вооружившись этим пониманием, они создали новые вариации ЛСД. По крайней мере, в опытах на мышах два родственника ЛСД достигли ожидаемого результата: голова мыши не дергалась, но мышь дольше удерживалась на плаву. Таким образом, сейчас у нас есть новый потенциальный нейропластоген, аналогичный «МДМА без трипа» от компании Delix.
Терапии без трипа не бывает?
Дэвид Яден, доцент Университета Джонса Хопкинса и сотрудник Центра исследований психоделиков и сознания, говорит: «Я считаю очень неправдоподобным, что возможна долгосрочная польза от психоделиков без острых субъективных эффектов [трипа]».
В статье 2021 года Яден и его коллега Роланд Гриффитс утверждают, что для получения полного положительного эффекта от психоделиков необходим трип. С ними согласен соучредитель Delix Олсон, который пишет, что «трип может быть критически важным для достижения максимальной эффективности». Тем не менее, утверждает Олсон, любые преимущества, которые остаются после исключения трипа, могут по-прежнему иметь ценность, особенно потому, что в психоделическая терапия без трипа способна охватить более широкие группы пациентов.
Сколько останется пользы, зависит от нерешенного в мире психоделической терапии вопроса: является ли быстрое повышение нейропластичности само по себе эффективным лечением? Олсон так считает, и есть некоторые доклинические исследования таких веществ, как кетамин, МДМА и ибогаин, которые этот тезис подтверждают. Однако совсем недавно были опубликованы данные предварительного исследования, показавшие: когда кетамин давали испытуемым под анестезией (исключая любой трип), не было обнаружено никаких отличий от плацебо. Этот факт позволяет предположить, что трип имеет значение.
Профессор анестезиологии Университета Висконсин-Мэдисон Мэтью Бэнкс идет в другом направлении. Он пытается выяснить, что будет, если позволить человеку погрузиться в психоделический опыт, а затем полностью стереть память о трипе.
В рамках пилотного исследования с участием восьми человек в Междисциплинарном центре исследований психоактивных веществ участники получали псилоцибин и мидазолам – препарат, вызывающий амнезию. Он не влияет на опыт, но стирает воспоминания. Человек под его воздействием остается в сознании и способен разговаривать, но на следующий день ничего не помнит.
По словам Бэнкса, подобрать правильную дозировку сложно, поскольку псилоцибин, по-видимому, оставляет прочные воспоминания, что, как предполагает Бэнкс, связано с повышенной нейропластичностью. Как только исследователи увеличили дозу мидазолама настолько, чтобы стереть большую часть трипа из памяти, преимущества, похоже, тоже исчезли.
Возможно, отчасти это можно объяснить тем, что участники были здоровыми добровольцами, а не пациентами, страдающими от таких состояний, как терапевтически резистентная депрессия. Поскольку нейропластогены рассматриваются как терапевтические средства, исследование с применением амнезии мало что говорит нам об их роли в лечении психических заболеваний. По словам Бэнкса, успешные доклинические исследования на мышах позволяют считать, что галлюциногенный эффект в значительной степени не имеет отношения к терапевтическим результатам, но имеет значение, что именно мы делаем с полученной пластичностью.
Если нейропластогены станут таблетками, которые можно принимать дома, они покончат с обеими составляющими психоделической терапии: психоделическим опытом и самой терапией. Робин Кархарт-Харрис, профессор неврологии Калифорнийского университета в Сан-Франциско, в прошлом году сказал в интервью New York Times, что пластичность – это просто большая способность к изменению формы. Будет человеку хуже или лучше от повышения пластичности, может зависеть от того, что происходит после того, как он принимает препарат. Сочетание трипа с терапией помогает направить пластичность на достижение положительного результата. По словам Кархарт-Харрис, без трипа результат может не впечатлять: препарат немного повышает пластичность, но не преображает человека.
Однако тот факт, что нейропластогены совершенно не похожи на традиционную психоделическую терапию, не означает, что они лишены достоинств. Они не позволяют с помощью повышенной пластичности избавить человека от определенной привычки или изменить его взгляд на реальность, но могут помочь восстановить износ нейронов, который вызывают разные факторы – от хронического стресса до нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Длительный стресс может разрушать нейроны и влиять на нейронные цепочки мозга, особенно в таких ключевых областях, как префронтальная кора. Одного повышения нейропластичности достаточно, чтобы восстановить изношенные нейроны и ослабленные связи нейросетей.
Психопластогены быстро возрождают шипы [которые соединяют нейроны] и восстанавливают связь на уровне нейронных цепочек. В какой степени эта восстановленная связь приводит к поведенческим изменениям или позитивным переживаниям, покажет время.
Никто не верит, что антидепрессанты текущего поколения, такие как Прозак и Лексапро, являются вершиной лечения депрессии. В пространстве между Прозаком и психоделической терапией есть простор для методов лечения, которые лучше того, что мы имеем сейчас, но не дотягивают до трансформирующих психоделических трипов.
Испытания на людях покажут, можно ли использовать нейропластогены в терапии. Но нейропластогены – лишь одна категория среди сотен тысяч потенциальных новых психоделических препаратов, которые будут открыты. Психоактивные соединения уже меняет мир. По мере расширения их списка мы, возможно, поймем, что знакомые нам психоделики были лишь скромным началом.
Аким Шапиро
Источник: https://www.vox.com/future-perfect/23801576/psychedelic-drugs-therapy-depression-mushrooms-lsd-mdma-tripless-non-hallucinogenic
