Как известно, опиоиды задействуют иммунную систему, вызывая симптомы отмены. Новое исследование показало, что Т-клетки, индуцируемые героином, преодолевают гематоэнцефалический барьер и разрушают мозг. Это открытие подсказывает ученым новые способы предотвращения синдрома отмены.
Американские исследователи раскрыли один из механизмов возникновения синдрома отмены опиоидов. Они идентифицировали ранее неизвестный путь в иммунной системе, который служит причиной возникновения нестабильных и дисфункциональных связей клеток головного мозга.
О том, что иммунная система играет определенную роль в возникновении синдрома отмены опиодов, было известно давно. Однако в этом году в научном журнале Cell были опубликованы заключения исследователей, которые впервые провели связь между синдромом отмены опиоидов и тем, как иммунная система взаимодействует с с центральной нервной системой и особенно с гематоэнцефалическим барьером. Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) – это барьер между кровью и нервной тканью. Это сложная анатомическая, физиологическая и биохимическая система, от которой зависит, какие вещества и с какой скоростью проникают в центральную нервную систему из крови.
Исследователь заболеваний иммунной системы профессор Вистаровского института Луис Монтанер считает, что некоторые результаты исследования еще необходимо повторить и перепроверить, но в целом исследование дало ученым «дорожную карту», которая позволит протестировать новые способы предотвращения и лечения синдрома отмены опиоидов.
Другой специалист, иммунолог и исследовательница злоупотребления психоактивными веществами из Темпльского университета Тоби Эйзенштейн, дала высокую оценку исследованию. По ее словам, эта работа представляет собой значительный прогресс в изучении нейроиммунных взаимодействий и роли иммунных клеток и медиаторов в модулировании нервных процессов у людей, употребляющих опиоиды.
Эйзенштейн говорит, что ее заинтересовал вывод исследователей о том, что синдром отмены связан с воспалительной иммунной реакцией. В 2019 году, в своей обзорной статье о воздействии морфина на иммунную систему, она написала, что десятилетия исследований показали: опиоиды и иммунные клетки, о котором идет речь в новом исследовании, подавляют иммунитет (иммунодепрессивны).
В ходе нового исследования ученые изучили кровь группы потребителей героина (21 человек), и сравнили ее с кровью 20 человек из контрольной группы.
Они обнаружили, что кровь потребителей героина содержит различные биомаркеры, свидетельствующие о том, что их иммунная система расстроена.
Затем они провели серию экспериментов на основе проточной цитометрии (техника подсчёта, исследования и сортировки клеток в проточной жидкости). Они обнаружили, что кровь потребителей героина содержит высокие уровни необычной иммунной клетки под названием «хрупкий регуляторный Т-лимфоцит». Другое название этой клетки – супрессорная клетка, TS-лимфоцит или хрупкая Т-клетка.
Как правило, супрессорные клетки подавляют иммунитет (иммунодепрессивны), но эти клетки, когда они становятся хрупкими – раньше подобное наблюдалось только в опухолевых микросредах – теряют свои иммунодепрессивные свойства и вместо этого производят воспалительный цитокин интерферон-y (IFN-y). Цитокины – это малые белки, работающие в качестве клеточных мессенджеров и направляющие иммунный ответ организма.
Авторы исследования пишут, что гипоксия (состояние, при котором организм испытывает нехватку кислорода), вызванная опиоидами, может быть причиной изменения свойств клеток. Именно гипоксия была причиной того, что супрессорные клетки в области опухолей становились хрупкими.
Исследователи провели опыт на мышах: они давали им героин, что привело к росту числа хрупких Т-клеток и, соответственно, к более высокому содержанию воспалительного цитокина интерферона-y (IFN-y).
Анализ образцов, взятых у мышей, которым давали героин, показал, что IFN-y повышается не только в кровотоке, но и в так называемом центре удовольствия (прилежащем ядре) – области мозга, который модулирует целенаправленное поведение и пути вознаграждения.
Это открытие важно для понимания природы зависимости и ее лечения. По мнению авторов исследования, повышенный уровень IFN-y в центре удовольствия указывает на то, что хрупкие регуляторные Т-лимфоциты способны преодолевать гематоэнцефалический барьер – защитный слой, который физически защищает мозг от патогенов и многих фармацевтических препаратов, циркулирующих по сосудам.
Исследователи связали уязвимость барьера с отверстиями в нем, возникающими из-за того, что нейроны центра удовольствия осуществляют экспрессию цитокина CCL2 (MCP-1) под действием опиоидов. Экспрессия цитокинов приводит к тому, что больше хрупких регуляторных Т-клеток поступает в мозг.
По словам исследовательницы Тоби Эйзенштейн, этот факт она находит особенно интересным: хемокины, к группе которых относится цитокин CCL2, отвечают за за доставку субпопуляций иммунных клеток, экспрессирующих рецептор для соответствующего хемокина.
То, что источником экспрессии хемокина служит мозг, означает: клетки мозга играют большую роль в иммунном ответе, чем считалось раньше. (Иммунный ответ – это реакция иммунной системы организма, индуцированная антигеном, уже распознанным как чужеродный, и направленная на его устранение.)
Окрашивание клеток показало, что уровни других цитокинов и воспалительных агентов не изменились. По мнению исследователей, это означает, что хрупкие регуляторные Т-лимфоциты и, в частности, экспрессируемый ими IFN-y, вызывают изменения в центре удовольствия, ослабляя синаптические связи между нейронами. И это приводит к симптомам отмены у мышей.
То есть, опиоидная стимуляция способствует проникновению хрупких регуляторных Т-лимфоцитов в центральную нервную систему и тем самым способствует структурным и поведенческим изменениям.
Собрав все части этого механизма воедино, исследователи также показали, что способны сломать его – по крайней мере, у мышей.
Как у мышей с высоким уровнем IFN-y, так и у мышей, которые до употребления опиоидов получили антитела, нейтрализующие IFN-y, нейронные связи оставались прочными и неизменными на протяжении всего периода абстиненции, хотя хрупкие регуляторные Т-лимфоциты по-прежнему проникали в мозг. В этих экспериментах у мышей второй группы наблюдались уменьшенные и более короткие периоды симптомы отмены — в одном случае всего 12 часов вместо 60.
Профессор Луис Монтанер говорит, что остается ответить на главный вопрос: можно ли, нарушив эту цепочку через уничтожение любого из ее звеньев, предотвратить абстинентный синдром у людей так же, как у мышей.
В связи с этим, говорит профессор, он хотел бы увидеть лонгитюдные (продолжительные) исследования на людях, чтобы определить, можно ли на основе подсчета числа хрупких регуляторных Т-лимфоцитов прогнозировать тяжесть и продолжительность синдрома отмены – исследование предполагает, что можно.
Исследователи отмечают: неясно, что на самом деле вызывает распространение хрупких регуляторных Т-лимфоцитов в кровотоке потребителей героина – они брали образцы крови у людей через несколько дней после того, как те употребляли героин. То есть, на момент взятия образцов эти люди уже испытывали синдром отмены. Если бы образцы брали на момент употребления опиоидов, можно было бы понять, что происходит на начальных стадиях процесса.
Поэтому, говорит Монтанер, связь между наличием клеток и гипоксией – это определенное допущение со стороны авторов исследования.
Со своей стороны, Эйзенштейн отмечает, что есть масса научных работ (большая их часть написана ею в соавторстве с другими учеными), показывающих: употребление опиоидов и последующая их отмена могут подавлять иммунную систему до такой степени, что вредные кишечные бактерии просачиваются в организм, и это приводит к сепсису.
Хотя в новом исследовании не рассматривается роль бактерий или сепсиса в абстинентном синдроме, Эйзенштейн предполагает, что они могут быть связаны между собой. Гипотетически говоря, сепсис в начале процесса абстинентного синдрома может спровоцировать воспалительную реакцию или способствовать ее возникновению. Эту реакцию наблюдали авторы исследования.
По словам Эйзенштейн, она согласна с ключевым выводом авторов исследования. Но есть часть описанного механизма, которую можно интерпретировать иначе, и последовательность может быть на самом деле обратной.
Исследователи считают, что хрупкие Т-клетки индуцируются, затем перемещаются от периферии к центру удовольствия мозга (прилежащему ядру), а затем [экспрессируют] интерферон. Но, возможно, эти хрупкие Т-клетки индуцируются предшествующим феноменом сепсиса.
Исследовательница зависимости Ирма (Лиза) Сиснерос, которая изучает реакцию иммунных клеток ЦНС на токсины и вирусы, говорит, что причинные связи у мышей могут не соответствовать корреляции, выявленной у людей, или не объяснять ее.
«На физиологическом уровне все взаимосвязано, — говорит Сиснерос. — Например, кишечно-мозговая ось или то, как метаболиты от употребления наркотиков и злоупотребления ими в печени могут преодолевать [гематоэнцефалический барьер]. В исследовании поверхностно рассмотрены все эти аспекты, но связь между ними трудно уловить. Особенно с учетом того, что одним из наиболее важных факторов, на мой взгляд, является нейросхема зависимости, которая не освещается в исследовании.
Так не бывает, что человек один раз употребил опиоид и стал зависимым. Формирование зависимости – это длительный процесс перестройки нейросхем. Скорее всего, на эту нейросхему влияет нейровоспаление».
По мнению Сиснерос, система межнейронных связей у мышей может не совпадать со схемой у зависимого человека, поскольку мышам давали героин – они не пристрастились к нему сами.
Тем не менее, если оставить в стороне вопросы и гипотезы, исследование стало шагом вперед в процессе изучения синдрома отмены и зависимости.
Монтанер говорит, что довольно просто проверить, можно ли на основе числа хрупких T-клеток Treg прогнозировать тяжесть синдрома отмены, что она и планирует сделать в скором будущем.
Исследовательница считает, что необходимо, опираясь на данные исследования, протестировать на потребителях опиоидов препараты, блокирующие IFN-?, и выяснить, предотвращают ли и смягчают ли они синдром отмены.
Источники:
https://www.the-scientist.com/news-opinion/opioids-recruit-the-immune-system-to-cause-withdrawal-symptoms-70918
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01573-2
