Итак, мы продолжаем вторую часть нашей рубрики про атипичные психоделики. В прошлой статье я рассказывал о DOET, в этой же статье пойдёт речь о ещё более экзотическом и гораздо более атипичном психоделике – ALEPH-2.
Психоделики из группы ALEPH по сути представляет собой ни что иное, как уже упоминаемые мною амфетаминовые (DO(X)) версии 2C-X, только с тем отличием, что в четвёртом положении у бензольного кольца у них находится серная (“тио”) группа. И наш главный герой – ALEPH-2 является не чем иным как амфетаминовым аналогом 2C-T-2. К сожалению, ALEPH-2 настолько редкостное вещество, что я его вообще нигде не встречал, чего не скажешь об 2С-Т-2 который даже можно на рынке СНГ найти. Именно поэтому кроме экспериментов Шульгина с его коллегами и друзьями, опытов с ним на людях я нигде не встречал. Даже блюлайт молчит. И даже я об нем долгое время не знал. А узнал я об нем только тогда когда мне одним вечером нечем было себя занять и я зашёл на ResearchGate (социальная сеть для учёных) и начал детально изучать библиографию Николса.
И там уже, я увидел его запылившуюся статью из 70-х где он впервые обнаружил его уникальные свойства на крысах, которые резко выделяли его среди других психоделиков. Дальше я решил посмотреть по похожим статьям на PubMed и обнаружил ещё 2 статьи по ALEPH-2. Те две статьи были разными и отличались как авторами так экспериментальной частью. Одна из них чисто было посвященна физиологическому эффекту вещества, другая же – изучала чисто фармпрофиль психоделика. И все три статьи независимо пришли к одному и тому же выводу. Было продемонстрировано, ряд эффектов которые очень радикально его выделяли среди других веществ. Среди этих эффектов были следующие: мощный анксиолитический (противотревожный) эффект, седацию, гипотермию (понижение температуры тела) и слабые признаки серотониновых синдрома. Все эти эффекты не характерны для типичных психоделиков.
Вообще же Николс (ровно как и я) считает что это вещество способно стать полноценной заменой традиционным ГАМКэргичным транквилизаторам если учесть того что оно совмещает в себе силу анксиолитического действия классических транквилизаторов и профиль безопасности психоделиков.
Но правда тут есть пару подводных камней для полноценного запуска данного препарата в медикаментозном лечении тревожных расстройств. Во-первых, он все же не смотря на свою атипичность, является психоделиком, и что у крыс имел галлюциногенный эффект (вызывал Head twitch response (HTR)) и похоже у людей он тоже способен вызывать галлюциногенный эффект, если судить по трип-репортам Шульгина. Во-вторых, тут встаёт юридическая проблема, так как он является производным амфетамина. Следовательно, он не может легально использоваться на людях во многих странах на данный момент.
Ну и теперь самая интересная и загадочная часть насчёт ALEPH-2. Это его фармпрофиль. Сначала, стоит сказать что он подобно другим психоделикам из рода DO(X) является очень селективным и имеет аффиность только 5-НТ2A/B/C рецепторам. Ни к GABA(A) ни даже к 5-НТ1А рецепторам он не имеет сколько-нибудь серьёзной аффиности. И вот тут начинается самое интересное. Если с 5-HT2A рецепторами тут все понятно – он их активирует, являясь частичным агонистом, то насчет его активности по отношению к 5-HT2C рецепторов тут все туманно. И если доктор Николс в своей статье основной гипотезой “противотревожной психоделии” ALEPH-2 выдвигает его химерный профиль к 5-HT2 рецепторов (агонист 5-HT2A и антагонист 5-HT2C рецепторов). Это его заключение базируется на том принципе, что 5-HT2A и 5-HT2C рецепторы не смотря на близкое структурное сходство, по функционалу являются почти противоположными. Если стимуляция 5-HT2A рецепторов приводит к выбросу дофамина, норадреналина и глутамата, то стимуляция – 5-HT2C – торможение их выброса. Тут даже можно вспомнить классические клинические испытания mCPP (мета-хлорпиперазина) на людях. Его введение приводило к анксиогенному и продепрессивному эффекту, но при этом отсутствовал какой-либо галлюциногенный эффект. Как известно, mCPP среди прочего является агонистом 5-HT2c рецепторов, но почти не имеет аффиности к 5-HT2A рецепторам. Однако, позже, в статье 2000 года, которая вышла на 4 года позже статьи Николса, где проводились in vitro исследования его на клеточных культурах по взаимодействию с 5-HT2A и 5-HT2C рецепторам, было показано следующее: он показал себя частичным агонистом для 5-HT2A и полным агонистом 5-HT2C. Эти данные полностью противоречат изначальной гипотезе Николса. Авторы же этого исследования тоже молчат и не дают толкового объяснения анксиолитическому эффекту ALEPH-2.
Меня тоже данная ситуация достаточно озадачила и я решил более глубоко покопать про эти рецепторы, особенно про 5-HT2C. И кажется, в данном случае, у нас получается интересная ситуация. И по-видимому можно сказать, что да, активация 5-HT2C рецепторов является здесь ключевой особенностью. Торможение высвобождение норадреналина и дофамина полным агонизмом к 5-HT2C приводит к гиполокомции (седации) и гипотермии (понижению температуры). Далее, связь тревоги и 5-HT2 рецепторов очень запутано и неоднозначно. Например 5-HT2A практически никак на нее не влияют, а вот у 5-HT2C с этим все куда сложнее. В одной из хитро выдуманых статьей с крысами и разнообразными ультраселективными агонистами и антагонистами было показано что агонисты 5-HT2C имели очень странный эффект: они увеличивали пугливость крыс на стимулы, но при этом уровень фоновой т.е. безпочвенной тревоги у крыс падал. Причины такой странной реакции могут быть разными: возможно это связано с тем, что этиология тревоги на самом деле очень сложна, а возможно дело в том что данный рецептор поддается такому интересному процессу как альтернативный сплайсинг образуя при этом аж 14 изоформ.
Это может быть и источником того что разные лиганды могут приводить к разным результатам. Например здесь говорится о том, что некоторые агонисты 5-НТ2С рецепторов производят антидепрессивный эффект. Более того, антидепрессивный эффект флуоксентина отчасти связан с активацией и 5-НТ2С рецепторов тоже.
Возвращаясь к ALEPH-2, хочу сказать что это не единственный агонист 5-НТ2 рецепторов который имеет противотревожный эффект. Есть ещё такие Research Chemicals со страшными названиями как ORG-12962, PHA-57378, PNU-181731. Разрабатывались они в серьезных лабораториях как возможные потенциальные терапевтические лекарства для тревожных расстройств личности. Однако мне неизвестно насчет того, обладают ли они психоделическими свойствами или нет.
Таким образом мы можем сделать следующий вывод с моей статьи:
ALEPH-2 является еще одним атипичным психоделиком, который кроме типично психоделических черт, обладает еще гипотермическим, противотревожным и седативным эффектом. Все это связанно с тем, что он является частичным агонистом 5-HT2A и полным агонистом некоторых подтипов 5-HT2C рецепторов.
