В то же время в Украине желающие имеют возможность получить качественный продукт бесплатно – программа метадоновой заместительной терапии финансируется государством. В 2021 году в стране действовало 233 центра терапии, в которых лекарство получали 15 тысяч человек – приблизительно 7% всех наркозависимых.
Однако метадон из терапевтических центров нередко утекает на черный рынок. Сложно сказать, насколько соответствуют действительности слова замминистра МВД Украины Александр Гогилашвили, впоследствии со скандалом ушедшего с должности, но в 2021 году он утверждал, что на черный рынок ежегодно попадает медицинский метадон на сумму в 500 млн гривен. Но проблема не только в этом.
В рамках украинской МПТ применяется рацемический метадон – смесь двух энантиомерных оптически активных форм, R-(-)-метадона и S-(+)-метадона (левометадона и декстрометадона).
Данные многих научных исследований указывают на то, что метадон-рацемат в качестве средства заместительной терапии морально устарел. В мире растет число специалистов в области здравоохранения, которые требуют отказаться от назначения рацемического метадона. По их мнению, соотношение пользы и риска этого препарата можно было бы считать приемлемым, если бы не существовало альтернатив. Однако они есть.
Достоинства и недостатки метадона-рацемата
В 2005 году рацемический метадон был включен в Список основных лекарственных средств ВОЗ. Под разными брендами его выпускают в более чем 70 странах и применяют для лечения хронической боли и в заместительной терапии опиоидами.
Метадон стал предпочтительным средством поддерживающей терапии, поскольку он дешев в производстве и для достижения адекватной биодоступности не требуется парентеральное (инъекционное) введение. Кроме того, по сравнению с другими перорально вводимыми опиатами, он имеет длительный период полувыведения из сыворотки.
Однако данные фундаментальных научных исследований и накопленный клинический опыт использования метадона свидетельствуют о риске его применения.
Фармакогенетические вариации, в том числе метаболические полиморфизмы и связанные с цитохромом Р450 (CYP450) взаимодействия между лекарствами и лекарствами, а также лекарствами и продуктами затрудняют назначение S-(+)-метадона: он может быть крайне токсичным в сочетании с бензодиазепинами, транквилизаторами и алкоголем.
S-(+)-метадон является ингибитором калиевых каналов сердца и может вызывать синдром удлиненного интервала QT (СУИQT). Интервал QT – особый участок электрокардиограммы, который отвечает за стабильность электрического поля сердца. Нарушение электрической реполяризации сердца может привести к сердечной аритмии и внезапной смерти. Удлинение скорректированного интервала QT – один из факторов заболеваемости и смертности, связанных с метадоном.
При применении метадона отмечались случаи серьезной аритмии (трепетание и фибрилляция желудочков). В большинстве случаев осложнения наступали при многократном применении метадона в высоких суточных дозах для купирования боли. Однако известны случаи, когда осложнения развивались и при применении поддерживающей терапии.
Хотя метадон составляет всего 2% от всех назначаемых опиоидов, примерно одна треть всех смертей, связанных с опиоидами, вызвана метадоном (возможно, это заниженная оценка).
Фармакокинетические и фармакодинамические свойства метадона-рацемата не являются уникальными. Существуют альтернативы.
Левометадон
В 1945 году исследователи из компании компании Farbwerke Hoechst сумели разделить рацемическую форму метадона на изомеры и получили левометадон (это сложный и дорогостоящий процесс). Выяснилось, что по сравнению с рацематом левометадон обладает гораздо большей анальгетической активностью.
После поражения Германии во Второй мировой войне немецкие патенты экспроприировали страны-победительницы. Так технология синтеза левометадона попала в США, где в конце 1940-х годов компания Eli-Lilly подтвердила превосходство R-(-)-метадона над рацематом. Однако в США левометадон никогда не производили в промышленных масштабах.
Иной оборот события приняли в Германии, где в 1965 году компания Farbwerke Hoechst отказалась от производства рацемического метадона, заменив его левометадоном (L-поламидоном). В 1992 году рацемический метадон вновь одобрили в Германии как соответствующий международным стандартам МПТ (метадоновой поддерживающей терапии). В настоящее время в ФРГ доступны как рацемический метадон, так и левометадон. Хотя левосторонний метадон стоит в три раза дороже рацемата, на его долю приходится 25% рынка. Также левометадон используют в Австрии, Швейцарии, Италии.
Многие ученые выступают за переход от рацемата к левометадону. Они приводят следующие аргументы:
В 1992 году FDA рекомендовало использовать биологически активный изомер вместо рацемата там, где это возможно. Для поощрения разработки таких новых лекарств в 2007 году производителям пообещали исключительное положение на рынке.
Замена левометадоном рацемического метадона позволяет использовать половинную дозу как при лечении боли, так и в рамках метадоновой поддерживающей терапии.
Левометадон имеет более высокий профиль безопасности – не вызывает сердечной аритмии.
Левометадон лучше переносят пациенты с хроническими заболевания почек и принимающие препараты, которые ингибируют метаболизм метадона.
В 2015 году чистая R-изоформа метадона (левометадон) была одобрена в Италии в качестве средства лечения опиоидной зависимости у взрослых. В период с июня по декабрь 2016 года больше двух десятков пациентов принимали левометадон в наркологической службе города Понтедера под надзором ученых из Болонского университета.
После того, как метадон заменили половинной дозой левометадона, у пациентов не наблюдалось абстинентного синдрома. Все пациенты, принимавшие до начала исследования рацемический метадон, были довольны новым лекарством. Никто из них не отказался от левометадона. Участники эксперимента отмечали улучшение физического и ментального самочувствия.
Исследователи установили полное отсутствие побочных эффектов, в частности, относящиеся к ЦНС (раздражительность, беспокойство) к желудочно-кишечному тракту. Больше того, у больных с психическими расстройствами (61,9% выборки) не было выявлено усугубления психопатологии.
Исследователи отмечают, что общие побочные эффекты, связанные с рацематом (потливость и запор), о которых в начале исследования сообщала треть обследуемых, исчезли во время лечения левометадоном. Еще более клинически значимым является снижение влечения к героину и постепенное снижение положительных результатов на опиоиды, выявляемые при токсикологических исследованиях: спустя два месяца после начала приема левометадона процент позитивных анализов мочи на наркотики снизился от 51% до 18%, а спустя шесть месяцев – до 0%.
Авторы исследования пришли к выводу: переход от рацемического к (R)-метадону безопасен и хорошо переносится. R-изоформа предпочтительнее для больных с сердечными заболеваниями, больных с сопутствующими психическими расстройствами, а также для больных, у которых рацемат вызывает побочные эффекты и теми, для которых внутривенное введение рацемата опасно.
Разделение рацемического метадона на энантиомеры классическими методами осуществляется в конце синтеза или на предпоследней стадии. При этом теряется более половины материала по массе, а производство обходится дороже из-за использования дополнительного оборудования и реагентов.
Однако несколько лет назад в США был запатентован метод асимметричного синтеза левометадона, в котором в качестве исходного сырья используется дешевый хиральный материал. Асимметричный синтез более рентабелен и позволяет более эффективно использовать доступное оборудование и реагенты.
Во всем мире растет число специалистов в области здравоохранения, которые требуют оценить риски рацемического метадона и отказаться от его назначения. Регулирующим органам и органам здравоохранения пора прислушаться к их мнению, проанализировать имеющиеся данные и выработать меры по переходу к коммерческому производству левометадона.
Существующие программы лечения наркозависимости должны развиваться, чтобы обеспечить более безопасный, эффективный и комплексный уход. Необходимы дальнейшие исследования, которые подтвердят клиническую эффективность и безопасность левометадона по сравнению с рацемической формой метадона. Доступность нескольких форм метадона позволит врачам подбирать форму лечения для каждого конкретного пациента, что приведет к улучшению клинических результатов.
Леворфанол
Альтернативой метадону может быть опиоидный анальгетик леворфанол, который в 4-8 раз эффективнее морфина и имеет большую продолжительность обезболивания (от 6 до 15 часов), чем у большинства опиоидов. Производство леворфанола впервые началось в Германии в 1946 году, в СССР его выпускали с 1960 до 1977 года.
Вещество не метаболизируется ферментами цитохрома P450 (CYP), а его всасывание в кишечнике не зависит от p-гликопротеина. Благодаря этому леворфанол в меньшей степени взаимодействует с лекарственными средствами. В отличие от рацемического метадона, леворфанол не вызывает синдрома удлиненного интервала QT. Фармакологический профиль леворфанола делает его альтернативой метадону для пациентов с сопутствующими заболеваниями (например, аритмией), или принимающих определенные лекарства.
Несмотря на достоинства леворфанола, даже на Западе, где он имеет ограниченное применение, многие врачи не знакомы с его использованием, поэтому вещество иногда называют «забытым опиоидом». В виде соли тартрата леворфанол выпускается компаниями Sentynl Therapeutics и Virtus Pharmaceuticals в США и Канаде под торговой маркой Levo-Dromoran (таблетки по 2 мг). Это единственный коммерческий бренд леворфанола в мире. Подпольно вещество не производят из-за сложности и дороговизны синтеза.
Имплантат с гидроморфоном
Несколько лет назад американские исследователи разработали оригинальную альтернативу метадону: устройство, которое, по оценкам его изобретателей, обеспечивает более оптимальный способ и частоту введения опиоидов, чем пероральный метадон. Устройство еще не одобрено для клинического использования.
Устройство размером с пуговицу представляет собой диск из сополимера этилена и винилацетата, содержащий 50% гидроморфона по массе и покрытый полиметилметакрилатом. Гидроморфон – опиоид, производное морфина. В количестве 2 мг внутривенно эквивалентен примерно 10 мг морфина внутривенно. Этот опиоид, с доказанной безопасностью и эффективностью, хорошо известен лечащим врачам
Устройство имплантируется под кожу и высвобождает почти постоянные уровни гидроморфона в сыворотке в течение трех месяцев.
Опыты на животных показали, что концентрация гидроморфона в плазме, достигаемая с помощью имплантата, отвечает стандарту контролируемого подкожного высвобождения лекарственного средства. Устройство имплантируется через небольшой разрез. Оно не поддается биологическому разложению, поэтому при желании его легко обнаружить и удалить.
Достоинства имплантата:
Отказ от ежедневных визитов в клинику
Поскольку имплантат обеспечивает стабильное высвобождение гидроморфона в течение трех месяцев, он избавляет от необходимости ежедневно посещать клинику. Это преимущество для пациентов, которым ежедневные визиты в клинику препятствуют реинтегрироваться в общество. Независимость от клиники экономит время пациентов, обеспечивает им гибкий график и тем самым расширяет возможности трудоустройства.
Кроме того, уменьшается стигматизация, связанная с лечением от наркозависимости – за счет сокращения времени и усилий, которые пациенты вынуждены затрачивать каждый день, чтобы справиться со своей наркозависимостью.
Корреляция между стадией выздоровления и протоколом лечения
Имплантационная терапия может не подходить новым пациентов, реабилитация которых зависит от регулярного контакта с клиникой, структурированного протокола лечения и служб клиники. Но в случае реабилитированных пациентов имплантационная терапия может быть альтернативой поддерживающей терапии.
Снижение риска утечки лекарства на черный рынок
Можно попытаться самостоятельно удалить имплантат и извлечь гидроморфон, но на практике это трудно. Удаление имплантата легко выявить при поверхностном осмотре или благодаря рентгеновскому снимку.
Экономия средств и ресурсов
Имплантат с гидроморфоном можно вставлять и контролировать в существующих наркологических центрах, без затрат на дополнительные центры и персонал. Пациентов, соблюдающих стандарты лечения, можно переводить с перорального метадона на имплантат с гидроморфоном и отслеживать с интервалом в месяц. Благодаря этому отпадает необходимость в ежедневных визитах в клинику, а консультационными и дополнительными услугами клиники пациенты могут пользоваться по мере необходимости. Такая модель позволяет существенно снизить затраты на лечение.
подготовил Максим Катрич
Источники:
https://jhu.pure.elsevier.com/en/publications/analgesic-applications-for-a-subcutaneous-implant-that-continuous-4
https://www.longdom.org/open-access/is-it-time-to-consider-use-of-levomethadone-rmethadone-to-replace-racemic-methadone-8384.html
https://www.practicalpainmanagement.com/treatments/pharmacological/opioids/levorphanol-optimal-choice-opioid-rotation
