Ликбез по самому негуманному методу лечения алкоголизма

Окисление дитиокарбамата натрия даёт дисульфид, аkа тиурам дисульфид или дисульфирам. Просто сульфирам имеет схожую структуру, но просто без одного атома серы в центральной цепи. Он намнооого слабее, чем дисульфирам и используется местно для лечения чесотки.

 

Дисульфирам имеет широкий спектр применения: от ускорения процессов вулканизации до использования в составе мазей от паразитов.

Его (дисульфирам) стали широко использовать с конца 1940-х для усиления ацетальдегидной интоксикации. Запомните! Им не усиливается «похмелье» или «абстинентный синдром» или «синдром отмены».

Первое часто путают со вторым, второе с третьим, но важно понимать следующее: похмелье – это состояние, которое связано с употреблением алкогольных напитков, а не растворов этилового спирта, поэтому ученым еще предстоит выяснить влияние сивушных масел, красителей, Е-шек на состояние после веселой ночки; abstinence – англоязычный термин, обозначающий просто воздержание; абстинентный синдром является синонимом синдром отмены алкоголя, но правильнее использовать второй, ибо он общепризнанный.

 

Дисульфирам

Фармакокинетика

После перорального приема всасываемость тетурама из желудочнокишечного тракта (ЖКТ) составляет от 70 до 90 %. Он быстро метаболизируется, восстанавливаясь до дитиокарбамата, который сам выводится в виде глюкурон-конъюгата или превращается в диэтиламин и сульфид углерода, часть которого (4-53 %) выводится через легкие. Максимальный терапевтический эффект достигается через 12 часов после перорального приема и может продолжаться в течение 10-14 дней после прекращения лечения.

Здесь стоит отметить два факта: первое – для его метаболизма требуется участие ферментов CYP450, а это основа для нежелательных межлекарственных взаимодействий и второе – у него есть токсичный метаболит – сульфид углерода, а это целый спектр токсичных эффектов, порой непредсказуемых.

Чуть подробней о влиянии метаболитов дисульфирама на биохимию человека будет сказано ниже.

Показаниями являются: профилактика рецидивов хронического алкоголизма. В качестве дезинтоксикационного средства при хроническом отравлении никелем.

Да, дисульфирам является хелатирующим агентом, поэтому надо быть осторожным при его назначении лицам, имеющим патологию обмена металлов или хроническую интоксикацию. Самым банальным примером может послужить хроническое никелевое отравление. Где его можно получить? Учитывая, что алкоголики зачастую являются людьми среднего и старшего возраста, а также низкого достатка, можно предположить, что в быту они до сих пор используют чайники с никелевым покрытием. Это первое, что приходит на ум, если, конечно, пациент не является сотрудником вредного производства.
Если я ошибаюсь на счет посуды, поправьте меня. Я правда не знаю, где и как происходит ее оборот и много ли ее у социально компромитированных лиц.

Противопоказания вытекают из особенностей отравлением ацетальдегидом, который воздействует преимущественно на сердечно-сосудистую систему(приливы к лицу, тахикардия, гипер-/гипотония, нарушения ритма и проводимости сердца, коллапс и прочее), его нейротоксичности (неврит зрительного нерва, полиневриты, отек мозга), его пульмонотоксичности и общей неспецифической токсичности. Конкретный перечень можно узреть в инструкции.

Схема лечения: cуть лечения можно обозначить двумя этапами: научения и избегания

Первый этап предполагает прием дисульфирама в дозировке 150-500 мг 2 раза в сутки на протяжении 7-10 дней для достаточного «выключения» ацетальдегиддегидрогеназы и последующее проведение тетурамалкогольной пробы (20-30 мл 40% водки после приема 500 мг препарата, если не берет, то дозу алкоголя увеличивают на 10-20 мл, такое повышение можно осуществлять до 120 мл водки суммарно). Для закрепления эффекта пробу можно повторить через 3-5 дней, все зависит от внушаемости пациента.

Этап избегания предполагает прием поддерживающей («выключающей» ацетальдегиддегидрогеназу) дозы на протяжении 1-3 лет. О сроках такой терапии можно подискутировать, цифры приведены из официальной инструкции.

Ох уж эти механизмы

Потеря памяти, brain fog, паранойя, лобные знаки являются результатом такого замечательного свойства дисульфирама как блокада дофамин-beta-гидроксилазы и в меньшей степени тирозин- beta-тирозингидроксилазы, как говорят исследования, низкая плазменная активность дофамин-гироксилазы является предиктором развития психических побочных эффектов или так называемой шизофреничной реакцией на дисульфирам.

Нецелевые биохимические мишени дисульфирама позволяют задуматься о его анти-аддиктивных свойствах в отношении других веществ. Так, есть исследования, что дисульфирам в дозе 250 мг/сут снижал удовлетворённость эффектом дексамфетамина, хотя исследования имеют низкую выборку и вызывают подозрения.

На этой картинке не совсем корректно отражена связь дисульфирама и блокирования различных ферментов. Дело в том, что сам по себе дисульфирам хорош только в хелатировании металлов, а его терапевтический эффект связан с его метаболитом DETS-MeSo (diethylthiocarbamic acid methyl ester sulfoxide), который по цистеин-зависимому механизму ингибирует каталитические центры различных ферментов, которые можно увидеть на картинке выше, а также протеинкиназы С, P-гликопротеида, ДНК-метилтрансферазы, с чем связывают его противораковые свойства, что можно увидеть на схеме ниже.

Не верным является и сама ингибирующая стрелочка на фермент дофамин-бета-гидроксилазу(DBH) – метаболиты дисульфирама истощают внутриклеточный пул цинка и меди,а последний является кофактором DBH.

Ингибирования DBH приводит не только к снижению скорости синтеза норадреналина и повышению уровня дофамина, но также и к снижению синтеза следовых аминов, что значительно осложняет конечную интерпретацию механизма действия дисульфирама, но в то же время, позволяет выделить самостоятельные антикрейвинговые свойства, помимо безчеловечной аверсивной реакции, которая указана в инструкции.

Антабусная реакция. При передозировке тетурам-алкоголь лечение симптоматическое, так пишет инструкция. И правда, антидота дисульфираму нет и то, что предлагают в клинике это чистой воды развод. В реальности можно попробовать использовать опосредованные антидоты, например, фомепизол – блокатор алкогольдегидрогеназы. Снизив скорость продукции ацетальдегида при сохранной скорости элиминации, мы снижаем плазменную концентрацию ацетальдегида.

PROFIT, а теперь ищите фомепизол, алкоголики 🙂

Также, не лишним будет попытка восстановить SH-группы активных центров цистеиновыми донорами, например, АЦЦ.

Бензодиазепины могут быть использованы для снижения выраженности ПЭ, однако стоит помнить о снижении метаболизма БДЗ на фоне приема дисульфирама и соответственно использовать более низкие дозы, либо БДЗ не имеющие первой фазы биотрансформации, например, оксазепам.

Побочные действия — это отдельный вид безумия. Металлический вкус во рту, ой, даже не спрашивайте каким образом молекула дисульфирама модулирует работу вкусовых рецепторов, это магия. У ребят с колостомой пахнуть все будет еще хуже, ведь продуктом метаболизма является сульфид углерода, который разлагается до сероводорода, имеющего специфический запах тухлых яиц. Если у вас никелевая экзема, то дисульфирам сформирует с никелем комплекс ( что собственно используется при отравлении никелем), обладающий капилляротоксичным эффектом, что добьет вашу печень к чертям. Кожные реакции и нейротоксичность это то, что следует ожидать, жизнеугрожающих гепатотоксичных реакций можете не ждать, они очень редки. Но если дрочите на статистику, то пожалуйста: нежелательные реакции на дисульфирам возникают с частотой до 1 на 200 случаев года терапии. Уровень смерти – один на 25000 пациентов в год, и поражение печени составляет этот один. Аллергические реакции тоже бывают, а куда без них?! Наша иммунная система способна формировать антитела к антигенам Марса, да и вообще ко всем антигенам во вселенной, так что давайте прощать ей небольшие оплошности, которые она выдает взамен на защиту от потенциальных патогенов, которых еще не разработал наш потенциальный враг.

Нервная система. Дисульфирам может выдать полиневрит, причем фульминантный и необратимый. Вот как бывает: –  У 39-летней девушки развился тяжелый сенсомоторный полиневрит после приема этанола и дисульфирама в больших дозах ( какой-то кейс репорт). И это кажется не идиосинкразией, а реальный такой нейротокс основного метаболита дисульфирама – дисульфида углерода. Отсюда паркинсонизм , психозы, энцефалопатия – труднообъяснимые побочки, которые есть результат неспецифической нейротоксичности (масло маслянное, простите) Вот еще кейс: Мужчина 52 лет прекратил алкоголизацию в 1996 году и начал прием дисульфирама в дозе 500 мг/ день, плюс 300 аспирина и 100 мкг левотироксина. Спустя какое-то время его пришлось привести в госпиталь, потому что у него нарастала сонливость, гипофония, нарушение глотания, небольшая ригидность мышц. Все прошло как только отменили дисульфирам на 5 дней, ну как все, экстрапирамидка, гипомимичность и аномальность позы, шаркающая походка сохранились. Одной чувихе на дисульфираме стало так хуево, что пришлось имплантировать баклофеновую помпу, она ела его 14 лет…

Ретробульбарный неврит это часть единой нейротоксичной баллады дисульфирама. Драматичная потеря остроты зрения и восприятия цвета является редким, но серьезным осложнением. У этого состояния латентный период от 2-36 месяцев, табакокурение является утяжеляющим фактором, говоря юридическим языком.

Сердечно-сосудистая система

Несмотря на механизм действия в дозе 500 мг в сутки дисульфирам может повышать плазменную концентрацию норадреналина, что приводит к повышению систолического АД и, несомненно, это следует принимать во внимание у пациентов с ГБ. У компрометированных больных доза может быть снижена до 250 мг. Аритмии являются частым спутником дисульфирам-алкогольной реакции, надо быть начеку.

Печень: как мы уже упоминали выше, сам по себе дисульфирам не является гепатотоксичным, но считается, что иногда он может служить триггером для серьезных поражений печени (по иммунологическим механизмам).

Есть упоминания, что при длительном употреблении дисульфирама вы можете пожелтеть. Вероятно, это связано с угнетением метаболизма каротина

Нежелательные комбинации формируются на основе общности путей и способа метаболизма, а это препараты, которые конкурируют за печеночные окислительные пути, потому что дисульфирам модифицирует метаболизм многих лекарств благодаря ингибированию цитохрома CYP2E1. Вот списочек самых популярных лекарств, которые метаболизируются CYP2E1

Омепразол, циметидин, антибиотики (эритромицин, хлорамфеникол, изониазид),противогрибковые препараты (кетоконазол, итраконазол и аналоги), некоторые СИОЗС (флуоксетин, пароксетин), другие антидепрессанты (нефазодон), ингибиторы протеазы (саквинавир), опиоиды (фентанил), блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем, верапамил), большинство бензодиазепинов, а также золпидем, зопиклон и буспирон, фенитоин, нитро-5-имидазолы (Напомню, что метронидазол это дешманская замена дисульфираму с той лишь разницей, что последний гепатотоксичный),фенитоин, варфарин (и другие пероральные антикоагулянты). Повышенный эффект пероральных антикоагулянтов и опасность кровотечения (снижение распада варфарина в печени). Рекомендуется более частый контроль концентрации варфарина и корректировка дозы антикоагулянтов в течение 8 дней после отмены тетурама.

 

Кружок Пейпеца

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *