4-MMC Pre-clinic

Мефедрон (4-mmc, 4-метилметкатинон) — одно из самых популярных психоактивных веществ. В легальной сфере лекарства, прежде чем попасть к пользователям, проходят длинный путь. Их свойства тщательно исследуют сначала “в пробирке” на живых тканях или клетках, потом на животных и в конце — на людях.

 

 

Данное исследование в таком случае являлось бы обязательным этапом.

Важно знать, как именно мефедрон распределяется по организму, в каком достатке и с какой скоростью поступает в отдельные его части, а также как выводится из организма. Также необходимо более подробно определить на что и каким образом вещество влияет в организме, и его побочные эффекты.

 

Частично ответ на эти вопросы даёт наблюдение за поведением и жизненными показателями животных, получивших и не получивших вещество.

Цель исследования:

Первый этап: определить, как изменится поведение крыс под 4-ММС.

Второй этап: определить, как изменится работа эндотелия и сердечно-сосудистой системы в целом.

Эндотелий — пласт клеток, выстилающий изнутри кровеносные и лимфатические сосуды, а также полости сердца. Эндотелий является основным фактором, регулирующим сужение/расширение сосудов, что влияет на артериальное давление и работу сердца.

Третий этап: определить, как 4-ММС влияет на процессы воспаления и иммунную функцию.

Материалы и методы:

Для исследования взяли 40 лабораторных крыс-самцов. Их разделили на 4 группы по 10 крыс:

1) Контрольная группа (интактные), им не давали мефедрон. Они участвовали во всех этапах для сравнения с другими группами.

2) Этим вводили 0.9%-й раствор мефедрона внутрибрюшинно каждые 48 часов в дозировке 5 мг на 1 кг веса.

3) То же самое, но мефедрон вводился в рот через зонд.

4) Данной группе мефедрон вводился также как и группе №2. После, им вводился в лапу формалин для целей этапа №3.

Эксперимент

Первый этап

Цель этапа — определить влияние 4-ММС на возбудимость, тревожность и устойчивость к стрессу.

Крыс помещали на открытую площадку, над которой висело что-то вроде “умной” видеокамеры, умеющей фиксировать некоторые поведенческие акты с помощью программного обеспечения.

Фиксировались следующие данные: горизонтальная активность по количеству вертикальных стоек (крыса поднимается на задние лапки, что говорит о том, что крыса не испытывает страха в данном помещении), реакция груминга (умывание, уход за шерстью и т.п.) по числу проявлений и продолжительности, исследовательская активность, локомоция по числу заглядываний в норки, уринация и дефекация по количеству болюсов (выделений).

На рисунке схематически представлен дизайн эксперимента.

Второй этап

Крысам вводили анестезию. В левую бедренную вену вводился катетер, производилось изолированное выделение правой сонной артерии (для того, чтобы ввести в её просвет датчик, измеряющий показатели работы сердечно-сосудистой системы), обнажалась медиальная мышца бедра (для подключения датчика, измеряющего скорость движения кровотока).

В бедренный катетер вводились ацетилхолин (АХ) и нитропруссид натрия (НП). Они на короткое время провоцируют изменение гемодинамических параметров (вроде давления и скорости кровотока). Гемодинамические параметры измеряли до и после введения. Датчики для измерения находились в сонной артерии, левой и правой бедренной артерии и в мышце бедра (для измерения параметров в сосудах микроциркуляторного русла).

 

Третий этап

Цель данного этапа: изучение влияния 4-метилметкатинона на процессы воспаления, а также степени воздействия на иммунную систему.

Провоспалительную активность оценивали на модели «формалинового отека задней лапы», который вызывали введением 0,1 мл. 2% раствора формалина под подошвенную сухожильную пластинку. Выраженность отёка производилась посредством измерения толщины задней лапы. Провоспалительную активность исследуемого вещества выражали в процентах угнетения отека.

Иммунный статус определяли посредством исследования показателей фагоцитов — клеток крови, способных поглощать чужеродные микроорганизмы.

Результаты первого этапа

 

Из представленных диаграмм видно, что влияние мефедрона на поведение животных соответствует его основным эффектам, обусловленных известным механизмом его действия.

Так, диаграмма 1 иллюстрирует значительное повышение горизонтальной двигательной активности по сравнению с контрольной группой, что говорит нам о том, что крыса находится в состоянии моторного возбуждения.

На диаграмме 2 видно, что акты груминга значительно снижены, данное явление обуславливается уменьшением мотивационного влияния относительно настоящей необходимости. Как правило, акты груминга у крысы очень частые, однако, ввиду действия мефедрона, такие понятия как чистота и уход за собой находятся в конце её «списка самых важных дел».

Это говорит бы нам, во-первых, об отсутствии страха у животного в данном месте, хотя в данных условиях животное должно испытывать его, во-вторых, о том, что приоритеты крысы изменены.

Диаграмма 3 отчетливо визуализирует увеличение актов дефекации и уринации, что является одним из частых проявлений употребления 4-mmс.

Результаты второго этапа

Сравнение крыс, не получавших и получавших мефедрон, до и после введения ацетилхолина.

 

Сравнение крыс, не получавших и получавших мефедрон, после введения нитропруссида.

 

У получавших мефедрон крыс было повышено систолическое, диастолическое артериальное давление (САД, ДАД) и коэффициент эндотелиальной дисфункции (КЭД), а показатели максимальной систолической (Vs) и максимальной диастолической скорости кровотока (Vd) значительно снижены.

Эндотелиальная дисфункция — это нарушение работы эндотелия, которое фиксируют через КЭД, определяемый, грубо говоря, как отношение степеней восстановления показателей работы сердечно-сосудистой системы после введения ацетилхолина и после введения нитропруссида.

Эффективность эндотелий-зависимых релаксационных факторов, высвобождающихся и активирующихся при введении ацетилхолина, количественно и качественно снижается, а NO-опосредуемый эффект* в ответ на проведение нагрузочной АХ-пробы уменьшается, что обусловлено отрицательным влиянием 4-mmc как на продукцию и экспрессию данного фактора, так и на активность гуанилатциклазы.

*[Когда необходимо сосуду расшириться и расслабиться, то эндотелий в большом количестве выделяет оксид азота (NO) посредством специального белка с названием NO-синтаза, а NО, в свою очередь, влияет на стенку сосудов, расслабляя его и расширяя. Таким образом, происходит увеличение питания клеток, снижается нагрузка на сердце и т.д.]

Работа сосудов микроциркуляторного русла также нарушается из-за снижения «эластических свойств» стенки сосуда и частичного её повреждения. Также, происходит увеличение образования свободных радикалов, которые слишком быстро «убирают» этот самый NO из сосудов, и он, в свою очередь, не может в полной мере выполнить свое действие – расширить сосуд. Таким образом, сосуды постоянно находятся в состоянии констрикции (сжатия), а клетки, которые должны получать от них кислород и другие питательные вещества – страдают и не получают всё необходимое в должной мере. Это очень пагубно влияет как на работу сердечно-сосудистой системы в целом, увеличивая нагрузку на сердце, нарушая «эластичность» сосудов и «стойкость стенок», так и на другие важные системы организма (почки, головной мозг, печень, ЖКТ).

Результаты третьего этапа, часть 1. Провоспалительная активность мефедрона.

Отёк от введения формалина у неполучавшей мефедрон крысы.

После введения формалина в лапу развивался её отёк — визуально лапа опухала. Максимальный отёк развивался через 4 часа после введения.

Отёк от введения формалина у получавшей мефедрон крысы.

 

Отёк лап замерялся в миллиметрах:

Отёк лапы в миллиметрах у животных, не получавших и получавших мефедрон.

Отёк лапы у неполучавших мефедрон (интактных) животных увеличивался в среднем на 32%. У группы № 4 (получавшей мефедрон) отёк лапы увеличивался в среднем на 51%, что говорит о системном воспалительном процессе.

Отёк у получавших мефедрон крыс был не только намного сильнее, но и держался значительно дольше.

Результаты третьего этапа, часть 2. Иммунный статус.

У крыс брали кровь; её особо подготавливали и тестировали на активность фагоцитов — клеток крови, уничтожающих и перерабатывающих чужеродные частицы.

Спонтанный НСТ-тест

Чтобы проверить способность организма к борьбе с инородными телами, к образцу крови добавляют НСТ (нитросиний тетразолий), который фагоциты “воспринимают” как чужеродный объект и поглощают, превращая в диформазан — гранулы синего цвета, хорошо различимые в микроскоп. Подсчитывалось количество фагоцитов в образце, содержащих синие гранулы, т.е. вступивших в контакт с нитросиним тетразолием .

У получавших мефедрон крыс (группа № 3) количество таких активных фагоцитов было в среднем на 38.4% меньше, чем у “чистых” крыс (контрольная группа).

Стимулированный НСТ-тест

Всё то же самое, но к образцу добавили латекс — он ещё сильнее стимулирует фагоциты активироваться, тем самым можно примерно понять, каков резерв организма в борьбе с инородными телами.

В контрольной группе число активных фагоцитов выросло на ~223%, а в группе № 3 всего на 18,2%, и это даже меньше (на 18,0%), чем в группе контроля без введения латекса. Это значительное и статистически достоверное доказательство того, что мефедрон угнетает иммунитет.

Спонтанный фагоцитоз

Также при проведении теста, как выше, но без добавления латекса и без использования тетразолия (просто подсчитывали кол-во фагоцитов с незавершённым фагоцитозом) было установлено статистически значимое уменьшение спонтанного фагоцитоза исследуемых животных группы 3 с уменьшением на 25,3% относительно интактных животных.

Обсуждение и выводы

1) Первый этап достоверно выявил, что поведение подопытных под воздействием мефедрона меняется в сторону большей возбудимости и тревожности со сниженной устойчивостью к стрессу.

Психотропное действие 4-ммс должно служить предметом дальнейшего изучения.

2) Стойкое повышение параметров АД в исходных состояниях у крыс группы № 3 (мефедрон), а также их относительные показатели после проведения нагрузочных проб, обуславливается нарушением не только выделения NO (один из основных факторов, регулирующих работу сосудов микроциркуляторного русла), но и других важных факторов, влияющих на работу стенки сосуда.

Результаты этого этапа подтверждают предположение, что 4-MMC крайне отрицательно влияет как на эндотелий сосудов микроциркуляторного русла, так и на работу сердечно-сосудистой системы в целом.

Эти данные можно использовать для планирования дальнейших исследований возможных осложнений от употребления 4-ММС, а также для понимания, как с помощью фармпрепаратов корректировать осложнённые состояния.

3.1) Учитывая, что мефедрон, вероятно, снижает перфузионную проницаемость клеточной стенки (стенки капилляра и клетки, находящиеся вблизи друг друга, должны между собой «общаться», из капилляра должен поступать кислород в клетку, а также другие питательные вещества), определенно влияет на работу мозга (в том числе и отсроченные явления), а также обладает способностью влиять на свертываемость крови положительно (гиперкоагуляция), можно предположить о преобладании активности ЦОГ-2 как основного энзима, играющего роль в процессе индукции альтернативной фазы воспаления.

Из этого следует, что при воспалительных заболеваниях любого происхождения на фоне употребления 4-mmc наиболее обоснованным и предпочтительным будет применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 (примеры: лекарственные препараты нимесулид, мелоксикам). Но для однозначного определения, чем нужно купировать связанные с мефедроном воспаления, необходимо проводить дополнительные исследования.

3.2) Результаты данного этапа доказали снижение поглотительной (поглощение инородных частиц) и метаболической (обмен, превращение веществ) активности клеток иммунитета у получавших мефедрон крыс. Это определяет 4-метилметкатинон как подавляющее иммунитет вещество.

Данное заключение является основанием для проведения дальнейших исследований патогенетической корригирующей иммунотерапии.

Практические рекомендации

На фоне употребления мефедрона часто развиваются различные патологические состояния воспалительного характера (язвочки на языке, трофические изменения на конечностях, нарушение репарации старых ран и боль в них, фурункулы), доказанная недостаточность иммунитета, стойкое нарушение работы сердечно-сосудистой системы в течение нескольких дней или даже недель после акта употребления, нарушения психического состояния. Все вышеуказанное дает толчок к определению соответствующей терапии, направленной на коррекцию данных состояний и угнетение острой фазы болезни.

При воспалениях наиболее справедливо использовать селективные ингибиторы ЦОГ-2, например:

1) Аркоксиа – 1 раз в день по 120 мг. в течение 7 суток (не более).

2) Нимесил (порошок для растворения в воде) – по 1 пакетику 1 раз в день в течение 7 суток (не более).

3) Мелоксикам – по 1 таблетке 1 раз в день в течение 7 суток (не более).

Важно помнить, что при различных заболеваниях желудка прием данных препаратов ОБЯЗАТЕЛЬНО должен сопровождаться приемом ингибиторов протонного насоса – «Омез» – по 1 таблетке утром и вечером после еды.

При различных язвочках на языке и других частях тела важно соблюдать чистоту раны, производить санацию растворами антисептика. Например, полоскание полости рта раствором хлоргексидина 0,05% 1-2 раза в сутки. Раны на конечностях и других частях тела обрабатывать раствором бриллиантовой зелени для того, чтобы «сушить» рану, исключая использование различных «компрессов» и «антибиотиковых мазей», которые могут только ухудшить течение репаративных процессов.

Тахикардия, боль за грудиной, иррадиирующая в другие локации, одышка, головокружения и боль в голове – одни из частых последствий длительного употребления мефедрона. Для купирования подобных процессов наиболее подходит следующий алгоритм фармакологической терапии:

1) Небиволол – 1 таблетка внутрь.

2) Но-Шпа – 1 таблетка внутрь.

3) Аскорбиновая кислота – 6-7 драже внутрь.

4) Циннаризин – 1 таблетка внутрь.

Интервал между приемом вышеуказанных препаратов должен составлять не менее 20 минут.

Далее, рекомендуется «полулежачее» положение тела. Через 30 минут после приема последнего препарата рекомендуется принять следующие препараты:

1) Афобазол – 40 мг., либо корвалол 40 мг.

2) Милдронат – 2 таблетки.

3) Панангин – 1 таблетку.

Интервал между приемом вышеуказанных препаратов должен составлять не менее 20 минут.

 

Der Medicus

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован.